L’eritema multiforme (EM) è una malattia mucocutanea bollosa (rara) la cui eziopatogenesi è da ricercarsi in un processo autoimmune innescato da farmaci o infezioni prevalentemente virali. La sindrome di Stevens-Johnson e l’epidermolisi tossica sono delle varianti cliniche molto più gravi che vengono innescate soprattutto dai farmaci.

Eziopatogenesi

Tra i fattori scatenanti dell’EM sono stati chiamati in causa una pregressa infezione da herpes simplex o da micoplasma e l’assunzione di alcuni tipi di farmaci. In particolare gli agenti scatenanti della sindrome di Stevens-Johnson e dell’epidermolisi tossica (malattia di Lyell) risultano essere soprattutto farmaci quali i sulfamidici, gli anticonvulsivanti, gli antinfiammatori e l’allopurinolo e altri (vedi Tabella 1).
In alcuni pazienti l’insorgenza dell’EM è preceduta dall’herpes simplex ricorrente della mucosa orale o della mucosa genitale. Antigeni del virus sono stati trovati sotto forma di immunocomplessi circolanti o nei tessuti lesionali di soggetti con EM. Con l’ibridizzazione in situ o la PCR il DNA virale è stato trovato nell’80% dei casi studiati. Altri agenti infettivi imputati sono gli adenovirus, gli enterovirus, virus influenzali e altri.
La patogenesi dell’EM è riconducibile ad una reazione cellulo-mediata innescata da un agente precipitante. Nel caso di EM relativo al HSV 1 o 2 frammenti di HSV-DNA sono stati identificati a livello delle cellule basali e soprabasali delle lesioni degli epiteli cutanei e mucosi. I frammenti di HSV-DNA sembra che inneschino una reazione di tipo ritardato mediata dai linfociti T e dalla produzione di INF–gamma. Quest’ultimo ha la capacità di amplificare la risposta immune attraverso la stimolazione della produzione di altre citochine e chemochine che richiamano altre cellule T e NK che determinano il danno epiteliale.

Aspetti clinici

Tabella 1: Farmaci coinvolti nell’induzione dell’EM

Alta frequenza	Bassa frequenza
Sulfamidici	Cefalosporine
Allopurinolo	Busulfan
Barbiturici	Clindamicina
Anti-infammatori non steroidei	Codeina
Fentoina	Etambutolo
Penicillina	Clorpropamide
Carbamazepina	Furosemide
	Furosemide
	Estrogeni
	Furosemide
	Progesterone
	Minoxidil
	Sali di oro
	Inibitori proteasi
	Fenilbutazone
	Rifampicina
	Tetracicline
	Tolbudamide
	Vancomicina
	Verapamil

Lo spettro di presentazione clinica dell’ EM varia da forme molto lievi a forme molto gravi ed estese che possono diventare anche fatali. L’EM si osserva principalmente in soggetti giovani tra i 18 e i 40 anni con una preferenza per il sesso maschile. La maggiore incidenza si osserva in primavera e in autunno in coincidenza con le epidemie influenzali.
Si distinguono due forme principali di EM: la minore e la maggiore. La differenza tra le due forme consiste che nella prima si osserva un coinvolgimento lieve della cute e di una sola area mucosa (in genere rappresentata dalla cavità orale) mentre nella seconda si osservano lesioni cutanee più gravi ed un coinvolgimento mucoso multiplo. Comunque bisogna sottolineare che talvolta questa distinzione è difficile da attuare in pratica in quanto si osserva un notevole grado di sovrapposizione tra gli aspetti clinici delle due forme. In passato l’ EM maggiore veniva anche definito con il termine di sindrome di Stevens-Johnson; oggi, secondo nuovi criteri classificativi, si tende a separare l’EM maggiore dalla sindrome di Stevens-Johnson. Lo spartiacque consiste nell’evidenza anamnestica, come per l’epidermolisi tossica, che la sindrome di Stevens-Johnson è innescata soprattutto da farmaci. Differenziare in maniera netta l’EM maggiore dalla sindrome di Stevens-Johnson, basandosi solo sugli aspetti clinici, risulta spesso molto difficile.

EM minore

L’EM minore si presenta con sintomi prodromici quali febbre, faringite, cefalea e malessere. Per definizione nell’EM minore le lesioni interessano una sola area mucosa. Dopo circa una settimana compaiono ulcere multiple sul bordo vermiglio delle labbra, sul palato molle, sul dorso linguale e sulla mucosa vestibolare. Le lesioni sul bordo vermiglio delle labbra assumono un aspetto crostoso molto caratteristico. In genere il palato duro e la gengiva fissa vengono risparmiate. Questo è un criterio di diagnosi differenziale importante per distinguere l’ EM dalla gengivostomatite erpetica che si sviluppa anch’essa in soggetti giovani. Le ulcerazioni orali sono causa di bruciore, dolore intenso e disfagia. Nel 50% circa dei soggetti con manifestazioni orali compaiono lesioni cutanee caratteristiche denominate “a bersaglio” a causa della morfologia ad anelli concentrici.
Le lesioni cutanee in genere hanno una distribuzione simmetrica sulla superficie estensoria degli arti.
Nelle forme di EM ricorrente (25% dei casi) la periodicità delle recidive varia da settimane a anni. In genere gli attacchi durano 10-15 giorni e si osservano 1 o 2 volte l’anno e terminano dopo un totale di circa 6 episodi di ricorrenza (range 2-24) con un periodo totale medio di durata di circa 10 anni.

EM maggiore

L’EM maggiore e’ caratterizzato, a differenza della forma minore, da un coinvolgimento multiplo delle aree mucose. Le lesioni ulcerative possono colpire gli occhi, i genitali, la cavità orale, la cute, la laringe e l’esofago. Le lesioni oculari causano lacrimazione e fotofobia; le lesioni genitali sono molto dolorose e possono dare ritenzione urinaria. Le lesioni cutanee in genere coinvolgono non più del 10% della superficie corporea.

Istopatologia

Gli aspetti istopatologici dell’EM variano a seconda del momento in cui viene effettuata la biopsia delle lesioni. Nelle fasi iniziali in cui vi è solo eritema si osserva edema intra- e intercellulare della lamina epiteliale con formazione di microvescicole. I singoli cheratinociti appaiono necrotici e circondati da linfociti e si accompagnano a degenerazione vacuolare della zona giunzionale ed intenso edema delle papille connettivali. Nella lamina propria si osservano infiltrati perivascolari o diffusi composti da polimorfonucleati e linfociti (prevalentemente cellule T CD4+). I capillari appaiono dilatati e si accompagnano a intenso edema del tessuto connettivo. Nelle lesioni ulcerative si osserva colliquazione della lamina epiteliale e flogosi intensa della lamina propria. Mediante l’immunofluorescenza diretta, eseguita su tessuto peri-lesionale integro, si mettono in evidenza depositi vascolari di IgM, C3 e fibrina. Nella diagnosi dell’EM l’istopatologia e l’immunofluorescenza diretta non rivestono caratteri di specificità.

Diagnosi

La diagnosi dell’eritema multiforme si basa principalmente sull’anamnesi e sulla presentazione clinica delle lesioni. Non esistono test specifici di laboratorio che permettono l’identificazione certa dell’EM. L’istopatologia e l’immunofluorescenza diretta servono per confermare la diagnosi e per escludere le altre malattie vescicolo-erosive che presentano aspetti clinici similari. Nella diagnosi differenziale bisogna includere la gengivo-stomatite erpetica, il pemfigo volgare, la dermatite erpetiforme, il lichen erosivo, il pemfigoide delle membrane mucose e il pemfigoide bolloso.

Trattamento e prognosi

Si rimanda ai testi specialistici